脳温度の双方向変化は、時空間神経血管反応を大きく調節します。

Communications Biology volume 6、記事番号: 185 (2023) この記事を引用

930 アクセス

10 オルトメトリック

メトリクスの詳細

神経血管結合 (NVC) は、既知および潜在的な重要な機能の中でも特に、活性化された脳領域に酸素とグルコースが適切に供給されるようにするメカニズムです。この生物学的現象は、非侵襲的な灌流関連の神経画像化技術を支えており、最近の報告では、NVC 障害がいくつかの神経変性疾患に関与していることが示唆されています。しかし、健康と病気におけるNVCに関しては不明な点が多く、脳の熱力学との密接な相互作用についての認識が広まったのはつい最近のことである。したがって、我々は、皮質温度を体系的に調節し、感覚誘発NVCの時空間ダイナミクスを調査するための新しいマルチモーダルアプローチを開発しました。我々は、皮質温度の変化がNVCを深く複雑に調節し、低温では酸素供給の減少に関連し、高温では明確な血管振動が誘発されることを示す。これらの観察は、NVCと脳熱力学の関係についての新たな洞察を提供し、脳温度関連治療、脳温度上昇の機能的バイオマーカー、および神経血管結合を研究するための生体内方法にとって重要な意味をもたらす。

神経血管結合は、活性化領域への酸素とグルコースの送達、老廃物と代謝副産物の除去、神経免疫輸送、脳温度の調節など、健康な脳における多数の重要な機能を担う重要な恒常性メカニズムです1。神経血管結合の保存は、血中酸素濃度依存性 (BOLD) 機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) などの灌流関連神経画像信号からの神経活動の推論を支える基本的な仮定です。神経血管結合の障害は、最近特に関心を集めており、最近の報告では、神経血管結合の障害がアルツハイマー病などの神経変性疾患の進行、そしておそらくはその発症に重要な役割を果たしていることが示唆されており、神経血管結合の可能性が強調されています。ユニット欠損は、治療および初期疾患の高感度バイオマーカーの新たな標的として利用されます。

脳温は、脳の代謝、血流、深部体温の間の複雑な相互作用によって調節されており、健康な人では、代謝率の上昇による活性化された脳領域での熱産生は、機能期の深部体温の血液の流入によって放散されます。充血6,7。一方、脳温度の病理学的変化は、神経変性疾患、てんかん、脳損傷、脳卒中などのいくつかの疾患における重要な特徴としてますます認識されてきています 8,9。年齢に依存した脳代謝の低下は、脳温の低下と関連しており 10、パーキンソン病患者の脳温の低下はミトコンドリア生合成の障害によるものと考えられており 11,12、ミトコンドリア病患者は酸化的リン酸化の欠陥により脳低体温症を示している 13 。脳卒中後の発熱（発熱）も罹患率と死亡率の増加と関連しており 14、外傷性脳損傷後に頻繁に観察され 15、神経学的重症度の増加と集中治療室での滞在期間の増加に関連しています 16。脳温度の上昇は発作活動中に同時に観察され 17,18、発熱誘発発作は発育過程で最もよく見られる病理学的脳活動であり、内側側頭葉てんかんの成人患者のうち不釣り合いな数が小児期に熱性けいれんを経験している19,20。これらの報告やその他の報告により、神経疾患の転帰を改善するための治療戦略として脳温度を操作することに最近かなりの関心が集まっているが、最適な介入プロトコルに関するコンセンサスが得られていない可能性があるため、臨床研究ではさまざまな成功が報告されている21、22、23。、24。脳温度の変化が、酸素に対するヘモグロビンの親和性（したがって血中酸素飽和度）7、血液脳関門の透過性25、脳血流、神経代謝率18などの血管関連反応を変化させるという実質的な証拠がある一方で、神経血管結合の時空間的進化に対する脳温度の影響についてはほとんど知られていない。この重要な研究ギャップに対処することは、(1) 脳温度の病理学的変化がさまざまな脳疾患における有害な臨床転帰をどのように悪化させるかを解明すること、(2) 脳温度調節に基づく合理的かつ効果的な治療アプローチを開発すること、(3) 脳温度の調節を可能にすることにとって重要です。健康と病気における根底にあるニューロンの活性化という観点から、BOLD fMRI 関連シグナルをより正確に解釈します。

したがって、ここで我々は、脳温度の双方向（すなわち、低体温および高体温）調節が神経血管結合にどのような影響を与えるかを体系的に調査し、そのような変化が誘発された神経活動と血行力学、特に時間的関係の間の関係を動的に変化させるだろうという仮説を検証しようとした。両方の変数の進化と、機能性充血とウォッシュアウトの動態。この目的を達成するために、層状神経活動、酸素化および脱酸素化ヘモグロビン濃度、組織の酸素化と温度、および局所脳温度の段階的変調の同時マルチモーダル測定を展開しました。我々は、十分に特徴づけられたラットの体性感覚皮質をモデルシステムとして使用し、脳の冷却が進行すると、神経血管結合の開始が遅延し、正確に定義された期間中にデオキシヘモグロビンの強力な一過性増加（「デオキシディップ」）が顕著になることを明らかにした。ひげの刺激。逆に、皮質温度の上昇は病的な低周波振動の出現と関連していることがわかりました。したがって、これらのデータは、調節された温度と、誘発される神経活動の大きさおよび血行力学（およびカップリング）との間の逆U字型の関係の発見と併せて、神経血管カップリングと脳の熱力学との関連性についての重要な洞察を提供し、我々の理解に重要な意味を与える。脳卒中、脳損傷、発作などの事象に続く病原性プロセスにおける脳温の役割と、治療および診断の標的としてのその潜在的価値についての研究。

我々は、皮質血行動態、層流神経活動、温度、および組織酸素化のマルチモーダル測定（図1b、方法を参照）と並行して、皮質温度を微調整して調節する新しい方法を採用しました（図1a、方法を参照）。頭蓋骨に取り付けられたチャンバーとコイルを使用した温度変調アプローチは、ベースライン皮質温度の安定した線形関連の変化をもたらし（図1c）、非線形単調の形でベースライン組織酸素化（pO2）の予想される変動を引き起こしました。増加関係 (図 1d、補足表 1、2 も参照)。脳温度の低下に伴うpO2の観察された減少は、脳温度の低下によりヘモグロビンの酸素への親和性が増加するため、血中酸素飽和度が同時に増加しているにもかかわらず（方法で詳細に説明されているベースライン分光学計算によって実証されています）現れます27。さらに、私たちの方法論は、皮質温度の調節中の2秒および16秒のひげ刺激に対する誘発皮質温度の小さいながらも統計的に有意な変化を識別することができました（単一因子ANOVA、2秒、結果F = 9.93、p = 2.9×10- 6、16 秒、F = 33.45、p = 6.7 × 10-9)。注目すべき点は、ベースライン間に逆 U 字型の関係 (y = a + bx + cx2 の形式、非線形最小二乗法を使用して実装された曲線フィッティング、適合度 2 秒、0.9; 16 秒、0.86) が観察されたことです。そして刺激によって引き起こされる皮質温度の変化（図1e）。この関連性は、37.6 ± での ay = 0 交差で示されるように、機能性充血中の深部温度の血液の流入が、皮質温度が中核温度 (恒温ブランケットを使用して約 37 ℃に維持) を超えると、皮質に冷却効果が生じることを示しました。 0.19℃（図1e、プールされた刺激条件）、皮質温度がコアに対して低下したときの反対の加温効果。これらの結果は、我々の方法論を使用した脳温度の効果的な操作を実証しており、これにより、その後の脳温度と感覚誘発神経および血管反応との関連性の研究が可能になった。

コンピューターベースの比例積分微分 (PID) を使用して皮質領域を熱的に操作する皮質冷却アプローチの概略図。 b ウィスカーバレル皮質におけるマルチチャンネル電極とマルチセンサー組織酸素化および温度プローブの位置を示す皮質表面のデジタル画像（上）、および主要な表面動脈と静脈の識別（下）。 c 頭蓋骨に取り付けられた流体チャンバーを使用した皮質温度の操作により、皮質温度の信頼性が高く安定した変化が引き起こされました。 d 皮質温度の変化は、酸素に対するヘモグロビンの親和性の変化により、ベースラインの組織酸素化を標準的に変化させます。 e 2 秒および 16 秒のひげ刺激による皮質温度の変化は、ベースライン皮質温度の関数として変化し、皮質温度が核心温度 (約 37 ℃) よりも高い場合、機能性充血を伴う血液の流入により冷却効果が誘導されました。ベースラインの皮質温度が深部温度を下回った場合、逆の加温効果が得られます。 c – e 白丸は個々の動物のデータを示し、各色はそれぞれの調節された温度条件を表します。同じ色の塗りつぶされたひし形は、動物全体の平均を示します。灰色の破線は、平均データに対する曲線フィッティングの 95% 信頼限界 (c と d では水色、e では実線の灰色) を示します。カーブフィッティングと統計の詳細については、本文を参照してください。

皮質温度操作中の2秒および16秒のひげ刺激に対する誘発局所電位（LFP）応答を平均して、マルチチャネル電極が及ぶ深さ1500μmにわたる平均インパルス応答を生成しました（図2a）。顆粒層 (400 ～ 900 μm) から刺激 LFP 時系列を抽出した後、皮質温度の体系的な変調が、誘発された LFP の負の偏向の振幅に大きく影響することが判明しました (単一因子 ANOVA、2 秒、F = 5.65、df = 6)。、p = 0.00066; 16 秒、F = 13.02、df = 6、p = 1.09 × 10−7）、皮質温度の低下は、誘発された LFP の大きさの相対的な減少と反応の拡大に関連していることが観察されました。皮質温度が高くなります（図 2b、16 秒の刺激でより強い効果が見られます）。特に、ベースライン皮質温度とベースライン皮質温度の間には、顕著な逆 U 字型の関係 (y = a + bx + cx2 の形式、非線形最小二乗法を使用して実装された曲線フィッティング、適合度 2 秒、0.92; 16 秒、0.97) が見られます。誘発された LFP 振幅が観察され、最大の応答は 31.5 ℃ (2 秒) および 30.8 ℃ (16 秒) で発生するとモデル化されました (図 2c、誘発 LFP 振幅が絶対値であることに注意してください)。同様に、刺激インパルス全体で平均化された誘発マルチユニット活動（MUA）は、皮質層全体で顕著な一時的な増加を示し（図2d）、誘発粒状MUA振幅に対する皮質温度の統計的に有意な影響を伴いました（単一因子ANOVA、2秒、 F = 33.38、df = 6、p = 1.17 × 10−12; 16 秒、F = 43.81、df = 6、p = 7.58 × 10−15)、皮質温度の低下に伴う全体的なピーク振幅の拡大と減少 (図 2e、および包括的な統計については補足表 3 も参照してください)。誘発された LFP 観察と一致して、ベースライン皮質温度は誘発された MUA 振幅と非線形に関連していることが再びわかりました (形式 y = a + bx + cx2 の逆 U 字型関係、適合度 2 秒、0.92; 16 秒) 、0.98）、最大応答は27.9℃（2秒）および28.9℃（16秒）で発生するようにモデル化されました（図2f）。これらの結果は、皮質温度と感覚誘発神経反応の間に深い非線形関係があり、実験条件下での予測最大動作範囲は 29.8 ± 0.7 ℃であることを示しています。

皮質温度の関数としての、ひげ刺激に対する平均化されたLFP応答の層流プロファイルの例。 b ひげ刺激に対する顆粒皮質の平均誘発 LFP 時系列。 c ベースライン皮質温度と誘発された絶対 LFP 振幅の間の非線形関係。 d 皮質温度の関数としての、ひげ刺激に対する平均 MUA 応答の層流プロファイル。 e ひげ刺激に対する粒状皮質の平均誘発 MUA 時系列。 f 誘発された MUA 応答は、誘発された LFP 測定値で見られるように、ベースライン皮質温度と非線形関係を示しました。 c、f 白丸は個々の動物データを示し、各色は各変調温度条件を表します。同じ色の塗りつぶされたひし形は、動物全体の平均を示します。灰色の破線は、平均データに対する曲線フィッティング (水色) の 95% 信頼限界を示します。カーブフィッティングと統計の詳細については、本文を参照してください。

総ヘモグロビン（Hbt）、オキシヘモグロビン（Hbo）、およびデオキシヘモグロビン濃度（Hbr）の同時時空間記録は、2秒および16秒のひげ刺激中の変化（図3a）、中程度の皮質温度（〜29〜37.5℃）で、標準焦点を表示します。バレル皮質での開始（刺激開始後約1秒）とその後の空間範囲の増加（図3b）。対照的に、皮質温度が上昇している間、これらはピークに達するのが比較的遅く、振幅が減少し、より空間的に拡散し、また興味深いことに、短い刺激期間と長い刺激期間の両方に存在する持続的な低周波振動の出現と関連していました（図） .3b、c、挿入図を参照）。皮質温度の関数として調べると、2 秒と 16 秒の両方の感覚刺激に対する Hbt ピーク振幅応答は皮質温度によって大きく影響されました (単一因子 ANOVA、2 秒、F = 5.48、df = 6、p = 0.0005; 16 秒、 F = 8.959、df = 6、p = 6 × 10−6）、神経測定で見られるものに似た逆 U 字型の関係を示しました（図 2c、f を参照）。フィット 2 秒、0.94; 16 秒、0.93）は、皮質温度 28.7 ℃（2 秒）および 27.1 ℃（16 秒）で最大の Hbt 反応を示しました（図 3c）。さらに、皮質温度は誘発Hbt発症時間を大幅に調節しました（単一因子ANOVA、2秒、F = 4.2、df = 6、p = 0.003; 16秒、F = 89.24、df = 6、p = 9.8 × 10−20）。そして、皮質低体温症は、高温下での応答と比較して>4秒秒の顕著な遅延と関連しているなど、非線形の単調減少関係として現れました（図3d）。したがって、冷たい皮質温度（12〜15℃）下で誘発されたHbt反応は著しく遅延し、振幅が減少し、Hbrに関しては、より持続的な濃度の驚くべき早期の増加（すなわち、「デオキシディップ」）を示しました。これは、ウォッシュアウトにより通常予想されるものよりも高く、より高い皮質温度で観察されました（図3b、挿入図および包括的な統計については表3も参照）。統計分析により、「デオキシディップ」の大きさに対する温度の有意な影響が明らかになりました (単一因子分散分析、2 秒、F = 7.006、df = 6、p = 7.2 × 10−5; 16 秒、F = 11.63、df = 6、p = 4.0 × 10−7、包括的な統計については補足表3も参照）、これは、「デオキシディップ」の大きさが皮質温度の低下とともに増加するなど、全体的な逆関係として明らかでした（図3e））。総合すると、これらの結果は、脳温度の変化が、感覚処理中に主に非線形の方法で血行力学的反応の大きさとタイミングを劇的に調節することを示しています。

a 16 秒間のひげ刺激中の 1 匹の動物における Hbt と Hbr の時空間変化の例。 b ROI は、2 秒および 16 秒のひげ刺激中の平均 Hbt、Hbo、および Hbr 時系列を抽出しました。中央の挿入図は、低温の皮質温度でのHbr (「デオキシディップ」)の早期増加を示し、右の挿入図は、上昇した皮質温度での低周波振動の出現を示していることに注目してください。 c ベースライン皮質温度とピーク誘発 Hbt の間の非線形関係。 d ベースライン皮質温度と誘発Hbt発症の間の非線形単調減少関係。 e 皮質温度の低下に伴う、2 秒および 16 秒のひげ刺激中の Hbr (「デオキシディップ」) の上昇の存在が増加。 c – e 白丸は個々の動物のデータを示し、各色はそれぞれの調節された温度条件を表します。同じ色の塗りつぶされたひし形は、動物全体の平均を示します。灰色の破線は、平均データに対する曲線フィッティング (水色) の 95% 信頼限界を示します。カーブフィッティングと統計の詳細については、本文を参照してください。

誘発された血行力学反応を皮質温度の関数として調べたときに得られた興味深い観察は、高温での明確な低周波振動の観察でした（図3bの挿入図を参照）。さらに分析すると、この振動は0.05〜0.25 Hzの周波数範囲での信号パワーの増加に関連しており（図4a、b）、変調された皮質温度の関数として増大しました（図4c）。バースト抑制現象は重複する周波数でも動作し、ここで使用したような麻酔条件下で現れる可能性があるため、我々は、そのような活動がより高い皮質温度で観察された血行力学的振動を何らかの形で裏付けている可能性があるかどうかを調べました。 LFPデータのバースト抑制比（BSR、「方法」を参照）の計算は、治療的低体温療法を用いた以前の報告から予想されたように、皮質温度の低下に伴うバースト抑制の増加を示しました28（図4d）。それにもかかわらず、最も高い皮質温度 (約 39 ℃) で明らかな低周波振動が観察された 6 頭中 5 頭では、BSR の差は、正の y- 値にもかかわらず、前述の血行力学的振動の存在と直線的に相関していました。軸切片（図4e）は、（より低い皮質温度でのバースト抑制が振動と関連していなかったという観察と合わせて）バースト抑制効果を超える他の要因が温熱下での低周波振動の出現に寄与していることを示唆しています。この効果をさらに説明するために、各実験の最初の約 300 秒間の Hbt 振動の最大値 (±10 秒のウィンドウ) を選択しました。これにより、時間ゼロで Hbt がピークとなる平均血行力学試験が得られ、その後層流と比較できます。 MUA は同じ時間枠で抽出されました。バースト抑制が特に明らかだった実験を調べると（図4f）、Hbt振動最大値には、顆粒および顆粒下皮質層における一時的なMUA増加が約2秒先行しており、これは刺激誘発性の神経血管結合に匹敵する遅れであった。次に、別の実験では、バースト抑制の証拠はなかったものの、同様にHbtの強いベースライン振動を示しましたが、ベースラインのニューロン活動の変化は識別できませんでした（図4g）。本質的には相関的ではあるが、この分析は、皮質温度の上昇で観察される低周波振動がニューロンに依存しない機構から出現する可能性があり、したがって非侵襲的画像技術を使用した脳温熱のマーカーとして有用である可能性があることを示唆している。

a サンプルの刺激間期間の連続ウェーブレット変換。Hbt 時系列で範囲 ~0.05 ～ 0.25 Hz の低周波振動が明確に識別できます。 b 研究された皮質温度の範囲全体にわたる連結された実験的Hbt時系列（16秒のひげ刺激条件）の正規化されたウェルチのパワースペクトル推定（0.05〜0.25 Hz）（キーを参照）、動物間で平均化されました（明確にするためにエラーバーは省略されています、cの定量化を参照）。 c 動物（N = 6）全体で合計された（b）の正規化データの定量化。これは、皮質温度の上昇に伴う周波数範囲0.05〜0.25 Hzのパワーの増加を示しています。 d LFP 時系列におけるバースト抑制現象の有病率の尺度である、動物 (N = 6) にわたるバースト抑制比 (BSR) は、皮質温度が低いときに最も高く (以前の報告と一致)、皮質温度が上昇すると低下することが判明しました。。 e BSR と、バースト抑制を示した 5/6 匹の動物において、研究された最も高い皮質温度で観察された低周波振動に関連する周波数範囲の正規化パワーは、正の y 軸切片であるにもかかわらず、強い相関があることが判明しました。これは、バースト抑制だけが病的振動の出現を支えているわけではないことを示唆しています。 f、g 2 つの対照的な動物例における (e) からの解釈の裏付け。病理学的振動はバースト抑制の存在 (e) と非存在 (f) で明らかであり、前者は生理学的に顆粒下 MUA の増加と関連している。神経血管結合のタイムスケール。

次に、刺激によって引き起こされる組織酸素化 (pO2) の変化と、これらが同時の血行力学的測定値にどのように関連するかを調べました。ベースライン皮質温度の間に非線形関係があることを発見しました（これも、y = a + bx + cx2、適合度 2 秒、0.82; 16 秒、0.89 の形式の逆 U 字型関数によってよく特徴付けられます）。 15.6±0.3℃未満の皮質温度（プールされた刺激条件）でのpO2の誘発変化（図5a）は、ベースラインを下回る誘発pO2の減少と関連しており、感覚刺激中の一時的な低酸素症を示しています（図5aの影付き領域を参照））。この観察は、誘発されたpO2とHbr「デオキシディップ」のピークの大きさとの間の強い負の相関（r ≤ -0.82、p ≤ 0.02、両方の刺激条件）と一致しており、低い皮質温度での一過性誘発低酸素症が関連していました。誘発されたHbr濃度の増加を伴います（図5b）。さらに、誘発pO2は誘発Hbtの発症とも負の相関があり（r ≤ -0.86、p = 0.01、両方の刺激条件）、低い皮質温度での一過性誘発低酸素症は遅延の増加（2〜3秒）と連動していました。より暖かい皮質温度と比較したHbt発症の変化（図5c）。最後に、2秒および16秒のひげ刺激に対するピーク誘発LFPおよびHbt応答の比較を通じて、皮質温度操作中の神経血管結合を調べました（図5d）。これは、皮質温度の低下が関連しているような非線形関係 (これも、y = a + bx + cx2 の逆 U 字型関数、適合度 2 秒、0.93; 16 秒、0.95 によってよく特徴付けられる) を示しました。より暖かい皮質温度とは対照的に、Hbtと比較して、誘発されたLFP活性はより急激に増加しました（図5d）。総合すると、これらの観察は、皮質温度の変化が誘発される機能的充血反応のタイミングと大きさに大きな影響を及ぼし、特に脳が約 15 ℃以下に冷却されると、血管拡張に先立って組織酸素が抽出され、一過性の組織を引き起こすシナリオを引き起こすことを示しています。低酸素状態となり、その結果、Hbr が早期に急激に増加します (つまり、「デオキシディップ」)。

2 秒および 16 秒のひげ刺激に対する皮質温度の関数としての、誘発された組織酸素化の変化間の非線形関係。白丸は個々の動物のデータを示し、各色はそれぞれの調節された温度条件を表します。同じ色の塗りつぶされたひし形は、動物全体の平均を示します。灰色の破線は、平均データに対する曲線フィッティング (水色) の 95% 信頼限界を示します。 b 皮質温度にわたる、誘発された組織酸素化の変化と誘発されたHbr濃度の増加（「デオキシディップ」）の大きさの間の負の線形相関。 c 誘発された組織酸素化の変化と誘発されたHbt反応の開始時間との間の負の線形相関。 d 2秒および16秒のひげ刺激に対する誘発LFP反応と、ピーク誘発Hbt反応の大きさとの間の非線形関係。 a〜c 影付きの領域は、感覚刺激により一時的な低酸素状態が誘発される低温の皮質温度を示します。 b〜d データポイントは、動物全体の平均をSEMとしてxyエラーバーで表し、bのキーに示されているように各変調温度条件に色分けされています。カーブフィッティングと統計の詳細については、本文を参照してください。

要約すると、我々は、皮質温度の正確な操作と並行して、新しいマルチモーダルな方法論を採用して、感覚処理中の複数の神経および血管測定の時空間ダイナミクスと、これらを調節する際の脳温度の役割を調べました。我々は、皮質温度の変化が、感覚誘発性の神経反応および血管反応を非線形（部分的に逆U字型）に大きく調節することを実証する。特に、脳の冷却は、神経反応および血管反応を大幅に弱め、神経血管結合を遅らせる。血管が拡張し始める前に抽出され、一過性の組織低酸素症の出現と、Hbr の初期の強力な増加（「デオキシディップ」）が引き起こされます。次に、中心部を超える脳温度の上昇は、神経および血管反応の適度な鈍化およびより速い動態、ならびに血行動態測定における興味深い、しかし確実に観察された低周波振動の出現と関連していた。

BOLD fMRI などの灌流関連のイメージング技術は、神経活動の根本的な変化を読み取ることはできませんが、むしろ（線形と想定される）神経血管結合の結果として血行動態の代替測定を提供します。これは、このような神経画像信号を正確に解釈するには、この生物学的プロセスを完全に機構的に理解することが重要であることを強調しています。現場での最初の観察は、感覚処理中のデオキシヘモグロビン（Hbr）、「デオキシディップ」の初期増加であり、これは脳内の活動領域をより正確にマッピングすることが期待されます。ニューロン活性化部位から空間的に除去された排液静脈におけるその後の Hbr ウォッシュアウト前の負の BOLD シグナル（機能性充血による標準的な正の BOLD シグナルを裏付ける）29。しかし、「デオキシディップ」の正当性については依然として激しい論争があり、私たち自身のグループを含むグループがその存在を報告しており30、31、32、33、その他のグループはそれを観察できず34、使用された光学イメージングアルゴリズムのアーティファクトである可能性があると示唆されている。放出された光をヘモグロビン濃度の変化に変換します35,36。皮質温度の低下が「デオキシディップ」の存在と関連していることを示す我々の結果は、この分野での歴史的な議論を潜在的に調和させ、異なる実験方法の結果として皮質温度が異なるために変動する結果が生じた可能性があることを示唆している。たとえば、露出した硬膜と薄くなった頭蓋窓の準備、実験室の環境、麻酔計画と期間 37、さらには浸漬対物レンズ用の水 38 などです。

治療上の意義に関しては、ここで採用されているのと同様の温度まで脳を局所的に冷却すると、電気刺激法を使用して術中の機能マッピングを行うときに現れる可能性がある手術中のてんかん活動のリスクが軽減されます39。しかし、覚醒している神経疾患患者の発声シーケンス実行中の特定の脳領域の術中局所冷却は、それ自体で、発話のタイミングと調音を支える皮質領域の機能的分離を可能にし、外科的切除中の重要な言語中枢の回避に役立つことが判明した40。また、最近、私たちの研究と同様の PID 制御システムアプローチと目標温度を使用した、術中の脳の直接焦点冷却により、機能性充血による熱変化のモニタリングを通じて言語マッピングが可能になったことが報告されました 41 (および図 1e を参照)現在の原稿）。ここで使用されているものと同一の固有光学イメージング分光法 (OIS) 法も手術室で成功裡に導入されており、低温の皮質温度での感覚処理中の「デオキシディップ」の観察を踏まえると、これはニューロンの活性化部位に空間的に局在しているため（上記参照）、術中の局所冷却とOISの組み合わせは、関連する機能マッピング中のてんかん様活動のリスクを軽減するだけでなく、マッピングも改善するだろうと推測したくなる。正確さ。

次に、皮質温度がコアレベルを大幅に上回る血行動態測定において、持続的な低周波振動（0.05 ～ 0.25 Hz）の興味深い観察を行いました。脳血管運動は長い間観察されてきたが、ますます認識されつつある血管振動であり46、47、48、その病因と機能（または実際の特徴）については議論が続いているが、ラット由来の血行動態データでは0.1を中心とする狭帯域ピークの形をとっている。通常の実験条件下での周波数スペクトル上の Hz48。したがって、観察された振動は、脳の温熱療法に関連した明確な振動、またはおそらく血管運動の高周波変種を反映している可能性があります。いずれの場合も、この創発信号が皮質温度の上昇の結果としての病理学的プロセスを反映しているのか、それとも血管運動について想定されているような何らかの形態の神経保護を与えるのかはまだ確認されていない。 49. 相関分析により、観察された低周波振動は神経に依存しない成分を含み、バースト抑制活動にも関連している可能性があることが示唆されましたが、これにはさらなる調査が必要です。それにもかかわらず、機能的近赤外分光法（fNIRS）は、OIS（ここで使用されているように、単に比較的短い波長で）と同様の生物物理学的枠組みを共有する技術であり、非侵襲的な新生児/乳児モニタリングにおけるfNIRSの価値を考慮すると、50、特に病的な脳高熱は深部体温の測定値に忠実に反映されない可能性があるため、観察された振動は、fNIRS によって非侵襲的に検出可能な、発達中の脳高熱の有用な機能マーカーである可能性があると再び推測したくなります 51。

皮質温度と神経血管結合の間の逆 U 字型の曲線関係を明らかにし、機能に最適な温度ウィンドウを示唆し、BOLD fMRI 信号の解釈に影響を与えるだけでなく (以前の研究 17 も参照)、我々は、最大の感覚-誘発された神経反応および血行力学的反応は、約 29 ℃の皮質温度で発生しました (図 2 および 3)。この効果の重要性は依然として不明であるが、齧歯動物は特に外部環境との熱交換を受けやすく、表面積対体積比が高い脳を有し、ヒトとは対照的に負の脳核温度差を示すために起こる可能性がある52。機構的には、適度な皮質温度は神経反応の拡大と関連しており、フィードフォワード阻害の減少を示唆しています。高温ではその逆が当てはまり、ニューロンの発火は急速に抑制され、ニューロンの抑制が強化されたことが示唆されました。これに関連して、皮質介在ニューロンは興奮性ニューロン/興奮に比べて温度変化によってより悪影響を受ける可能性があり 53,54、BOLD 信号ダイナミクスの形成に重要な役割を果たしている可能性があることに注目することは興味深いです 55,56,57。したがって、神経血管単位の一部を形成する他の細胞、すなわち星状膠細胞や周皮細胞も同様に皮質温度の変化に影響されやすいかどうかを明らかにするさらなる研究は興味深いであろう。

神経血管結合を調査するための薬理学的操作は、この重要な恒常性プロセスに関与する機構的経路と細胞型の理解に重要な貢献をしてきました。ここでは、脳温度調節を通じて、誘発された皮質処理を体系的に変更し、潜在的なオフターゲット効果を回避する神経血管結合への影響を評価する、代替の基本的だが粒度の高い方法を紹介します。このアプローチを使用して、皮質温度の双方向の変化が感覚処理中の神経および血管の反応を著しく変化させることを明らかにします。私たちの発見は、使用される技術（光遺伝学的刺激、レーザー照射、および麻酔計画など）によって局所的な脳組織の温度が正常体温を超えて変化する生体内実験からの機能データの解釈に重要な意味を持ちます37、38、58、59。さらに、我々の結果は、てんかん活動の慢性的および術中の抑制や機能マッピング39,40,41,60,61を含む、ここで研究した温度での局所的な脳冷却を利用した急成長する臨床方法に情報を提供するとともに、神経系における潜在的な病理学的プロセスについての洞察を提供する可能性がある。脳温度が中核レベルを最大数℃上回る状態62、63、64。それにもかかわらず、これらの温度調節実験には侵襲性と技術的課題が伴うため、私たちのデータは麻酔をかけた齧歯動物から得られたものであり、通常の生理学的条件下では経験されない温度の極値が含まれています。したがって、麻酔関連の混乱やげっ歯類とヒトにおける固有の脳熱力学の違いなどの要因は、我々の結果を解釈する際に重要な考慮事項となります。現時点では、このような実験を人体で再現することは現実的ではありませんが、技術の発展により、将来的には適切なコホートの術中処置中にこれが可能になり、前臨床結果の検証が可能になる可能性があります。

外科的および実験的手順は、1986 年の動物 (科学的手順) 法に従って英国内務省によって規制されました。体重 230 ～ 330 g の 6 匹のメスのフードリスターラットを、温度管理された環境 (20 ～ 22 °C) で飼育しました。 12時間の明暗サイクル下。食物および水は自由に与えた。動物を１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内ウレタンで麻酔し、必要に応じて追加用量（０．１ｍｌ）を投与した。ウレタン麻酔は、興奮性 (グルタミン酸媒介) と抑制性 (GABA-A および GABA-B 媒介) の両方のシナプス伝達を維持することが示されています。これは、GABA作動性を増強したり、グルタミン酸作動性伝達を阻害すると考えられている多くの全身麻酔薬とは対照的です65、66、67、68。温度調節アプローチの侵襲性と、動物の意識がある皮質温度上昇中に熱性けいれんを誘発する可能性があるため、実験は終末麻酔下で行われた。手術中の粘液分泌を減らすために、アトロピンを 0.4 mg/kg 皮下投与しました。直腸温度モニタリング機能を備えた恒温加熱ブランケットシステム（Harvard Instruments、エデンブリッジ、英国）を使用して、外科的および実験的手順を通じて中核温度を約37℃に維持しました。動物は気管切開され、換気制御と呼気終末 CO2 の連続モニタリングが可能になりました (CapStar-100、CWE Systems、米国)。動脈血液ガス測定によると、全身の pCO2 と酸素飽和度は、人工呼吸器パラメータの調整を通じて生理学的限界内に維持されました。大腿静脈と動脈にカニューレを挿入して、それぞれ全身動脈血圧 (MABP) と薬物注入の測定を可能にしました。 MABP は、0.13 ～ 0.26 mg/h のフェニレフリンの点滴により 100 ～ 110 mmHg に維持されました 69,70。定位固定フレーム (Kopf Instruments、カリフォルニア、米国) を使用して被験者を保持しました。頭蓋骨を露出させ、歯科用ドリルを使用して右体性感覚皮質を覆う頭蓋骨の領域を半透明になるまで薄くした。穿孔中に皮質表面を冷却するために滅菌生理食塩水を使用した。次に、皮質温度調節用の円形プラスチックチャンバーとコイル（後述）を歯科用セメントを使用して頭蓋骨に固定しました。

電極と温度/酸素センサーをウィスカーバレル皮質に配置するために、最初に2秒間の短いウィスカー刺激を実行して、活性領域を局在化させました。先端から 2 mm 以内まで絶縁された 2 つのステンレス鋼刺激電極を、左側 (対側) のウィスカーパッドの前後面に皮下挿入しました。電極はそれぞれ列 A/B と列 C/D の間に配置されました。電気パルスが印加されたときにウィスカーパッド全体が確実に刺激されるようにするためです。これらの電気刺激は、測定された全身生理機能 (MABP、心拍数、呼気終末 pCO2) に変化を引き起こしませんでした。 2 秒のひげ実験は 2D-OIS で実行され、各試行で 5 秒のベースライン期間、5 Hz で 2 秒の刺激を伴う 25 秒の継続時間の 30 試行で構成されました。次いで、データを平均化し、以下に説明する分光分析を行って、経時的なHbtのマイクロモル変化を生成した。

画像を分析して、Hbt の増加を示す一次領域を囲む境界を見つけるために使用される自動画像セグメンテーション分析を使用して、刺激中に Hbt の時間的に平均化された空間マップを作成しました。境界は、表面血管構造を示すカメラ参照画像上に重ねられました (図 1b を参照)。移植時の出血を防ぐために、表面血管構造が最小限の活性化されたウィスカーバレルの中心の領域がプローブの配置用に選択されました。電極の位置は、温度/酸素プローブよりも優先されました。選択された各領域を覆う残りの頭蓋骨に小さな穴を開け、細い針を使用して硬膜に穴を開けました。 16 チャンネルの線形アレイ電極 (部位面積 177 µm2、間隔 100 µm、Neuronexus Technologies、米国) を定位固定アーム (Kopf Instruments、米国) に取り付け、皮質表面に垂直に約 1500 µm の深さまで挿入しました。マルチプローブ（組織の酸素化と温度の測定用、以下を参照）も二次定位アームに取り付けられ、顕微鏡下で定位操作を使用して皮質表面に500μmの深さまで正常に挿入されました（例については図1bを参照）ウィスカーバレル皮質に配置された電極とプローブ）。次に、滅菌生理食塩水をウェルに置き、部分的なガラスカバースリップで覆い、すべての手順およびチャンバー流体温度の変化を通じて安定したイメージングを提供しました。

麻酔をかけたラットの皮質表面温度を微調整する新しいシステムが開発されました（図1a）。このシステムは、液体が満たされた 2 つのリザーバーを使用して、加熱された (50 ℃) または冷却された (<1 ℃) 蒸留水を供給しました。加熱水コンポーネントには、50℃に設定された温度制御された温水バス (StableTemp 5 リットル、Cole-Parmer UK) を使用しました。冷却水コンポーネントは、氷と蒸留水の 50/50 混合物で満たされた 3 リットルのプラスチック容器で構成され、断熱のためにポリスチレンの箱の中に入れられました。両方のリザーバには、温度を監視するための熱電対が浸漬されていました。両方のリザーバーを温度制御を行う前に少なくとも 1 時間安定させ、必要に応じて少量 (総量の 10% 未満) の新鮮な蒸留水を補充しました。両方のリザーバーの温度は実験中安定したままでした。マイクロポンプ (M100S-SUB、TCS Micropumps、英国ケント州) を両方のリザーバーに沈め、各ポンプの出口を小口径の柔軟なシリコンチューブに取り付け、その後、より大きな口径のシリコンチューブ (外径 6 mm、内径 4 mm、水族館のチューブ）。 2 つのポンプからの出口チューブは絶縁され、頭蓋骨に取り付けられたチャンバーへの流入を提供する各リザーバーから約 70 cm 離れた T ピースに接続されました。チャンバーの内周には、チャンバー内の滅菌生理食塩水リザーバーを冷却および加熱するコイル状に形成されたステンレス鋼のチューブが含まれていました。このコイルへの入口は PVC チューブに接続され、次に高温および低温のリザーバーからの結合された流入に接続されました (上記を参照)。出口も PVC チューブに取り付けられ、廃水を捕捉するための排水容器内に固定されました。チャンバーの上部には、顕微鏡のガラスカバーガラスを保持するための機械加工されたリップが含まれており、マルチチャンネル電極、脳温度/酸素センサー、およびチャンバー内の生理食塩水リザーバーの温度を測定するための別個の熱電対用のスペースがあり、加熱/冷却回路のパフォーマンスを継続的に監視します。

脳温度を制御する私たちの方法は、驚くほど安定した結果をもたらしました。設定されたチャンバー流体温度の範囲（範囲6〜44℃）にわたってひげ刺激（2秒および16秒）を実行し、皮質温度を12.5〜39.8℃に調節しました（詳細については補足表1、2を参照）。部屋の温度と脳の温度の差は、深部体温の血液の流入が脳の温度に応じて冷却効果または加熱効果をもたらす脳の動的な性質を反映しています。

温度システムには一般的な固有の時間遅延があるため、温度の微調整は困難なことがよくあります。ここでは、制御すべき流体の量が少ないこと、室内と被験者の温度の上下に必要な設定値（6 ～ 44 ℃）が広範囲であること、温度と最小限の定常温度の間で変化するときに必要な素早い移行時間によって、制御の問題がさらに悪化しました。 -状態エラー。したがって、流体の流れを細かく制御するには、複数段階のアプローチが必要でした。トップレベルの制御ソフトウェアとユーザーインターフェイスはLabVIEW（National Instruments、米国テキサス州）で書かれており、コントローラPCと温度検知およびポンプコントローラ間の双方向通信が可能になりました。温度は、チャンバー内に沈められた熱電対 (タイプ K、ピコテクノロジー)、および温水と冷水のリザーバーを使用して記録されました。これらはデータロガー (TC-08、8 チャンネルデータロガー、Pico Technologies、ケンブリッジシャー) に接続され、最大 1 kHz でサンプリングされ、USB 経由で PC に接続されました。ソフトウェア開発キット（SDK）を使用して、データロガーとLabVIEW（PicoSDK 10.6.12、Pico Technology）を接続しました。

LabVIEWからのポンプ制御出力は、カスタムRS232インターフェースを介してプログラマブルマイクロプロセッサ（Arduino UNO R3、Arduino Italy）にリンクされ、ポンプ（ホットまたはコールド）とポンプ速度を-255（最もコールド）の範囲内でプログラム的に選択できるようになりました。 +255 (最も熱い) まで。比例積分微分 (PID) 制御システムは LabVIEW で開発されました。 PID は、操作変数 (MV) の調整を通じて連続システム制御を提供し、目標値 (設定値、SP) と測定値 (プロセス変数、PV) の差から生じる誤差値を最小限に抑えます。ここで、SP は希望の温度 (6 ～ 44 ℃)、PV は井戸に沈めた熱電対から測定された温度、MV はポンプ源と電力です。 PID の 3 つのコンポーネントは、制御対象のシステムと必要な性能特性に合わせて個別に調整できる、制御のさまざまな側面を提供します。比例、比例積分、および PID コントローラーが実装され、手動で調整されましたが、安定したウェル温度を維持することができませんでした。したがって、コントローラの機能を強化するために、さらなる制御ステップが組み込まれました。 1 つ目は、PV 温度サンプリングによるノイズの影響を低減するために、PV 入力のローパスフィルタリングをコントローラの微分コンポーネントに追加しました。 2 番目の PID ゲインスケジューリングは、温度が SP の 1 ℃ 以内の場合にコントローラーのゲインパラメーターを変更するために組み込まれました。これにより、SP の大きな変化が必要な場合には、より積極的な温度制御が可能になりましたが、誤差項が最小の場合、たとえば SP が PV に近い場合には、よりゆっくりと作用するパラメーターが使用されました。また、ハードウェア設計により、最小限のポンピング、断熱配管、一方向逆止弁、T ピースとウェル間の最小限のチューブ長など、特に SP の大幅な変更時に、より安定したソフトウェア制御が容易になりました。冷却制御ハードウェア (Arduino) は、刺激提示の開始ごとに CED データ収集ハードウェアから 5 v TTL パルスを受け取り、RS232 経由で LabVIEW に渡されました。同期パルスはウェル温度およびプロセス制御パラメーターの記録と並行して記録され、後で他のマルチモーダル神経画像法と比較できるようになりました。結果として得られた温度制御システムは、一定温度での安定性と、必要に応じて新しい設定温度への迅速な変更 (2 分未満) を保証しました。

二次元光学イメージング分光法 (2D-OIS) は、皮質血行動態の時空間的測定を提供します。皮質の表面は、CCD カメラ (1M60、Teledyne Dalsa、カナダ) を使用して、4 つの波長の光を繰り返し照射し、照射された光を記録しました。カメラは 4 × 4 ピクセルビニングで動作し、各画像ピクセルは皮質表面の 75 × 75 μm を表します。カメラの量子効率は 500 nm で 28% でした。照明と波長の切り替えは、Lambda DG-4 高速フィルターチェンジャー (Sutter Instrument Company、米国カリフォルニア州ノヴァト) によって提供されました。 4 つの波長は 2 つの特定のペア (494 nm ± 31 FWHM と 560 nm ± 16 FWHM、575 nm ± 14 FWHM と 595 nm ± 9 FWHM) として選択されました。各ペアに対して選択された波長は同様の総吸収係数を有していたため、同じ組織体積をサンプリングしました。オキシヘモグロビン (HbO2) とデオキシヘモグロビン (Hbr) の比吸収係数は、信号対雑音比を最大化するために、各ペアで可能な限り異なるように選択されました。カメラの 32 Hz フレームレートはフィルタの切り替えに同期しており、4 つの波長の照明により 32/4 = 8 Hz の実効フレームレートが生成されました。

取得した画像を分析して、以前の観察に基づいて、周囲室温での濃度 100 μM および飽和度 60% の事前に決定されたベースライン値からヘモグロビンの飽和度および濃度の変化を推定しました 71。温度に関連した変化を調整するために、実験間の移行期間を使用し、その間、チャンバー温度を所望のレベルに調節し、ベースラインのHbt濃度および飽和度の変化を記録および計算しました（以下の表を参照）。これらの値は、さまざまな温度実験の分光分析の入力として使用されました。

チャンバー温度 (oC)

Hbt濃度(μM)

彩度 (%)

107

103

102

アンビエント

100

この解析アプローチでは、ヘモグロビンの波長依存吸収スペクトルと、均一な 3D 組織モデルを通過する光のモンテカルロシミュレーションを使用した光子の経路長の推定を使用して、各照明波長の光子吸収を推定しました。修正されたランバート・ベールの法則を使用して画像をピクセルごとに分析し、計算された吸収を総ヘモグロビン (Hbt)、オキシヘモグロビン (HbO)、デオキシヘモグロビン (Hbr) の変化の推定値の 2D 時空間画像シリーズに変換しました。ベースライン値から。データは、平均画像マップ (濃度の絶対 μM 変化) として、またはバレル皮質関連関心領域 (ROI) からの時系列として、ベースラインからの分数変化または濃度の絶対 μM 変化として表示されました。 Hbt 時系列データは、連続ウェーブレット変換 (対称パラメーター 3、時間帯域幅積 60 の解析モールスウェーブレット) およびウェルチパワースペクトル推定を使用して、周波数領域でも検査されました。血行力学的発症時間は、標準的なアプローチを使用して、ピーク応答の 15 および 85% を特定し、上昇段階でこれらの点間の線形最小二乗を使用して直線をフィッティングすることで計算されました。線形関数がベースラインと交差する場所を、血行力学的反応の開始として定義しました。

電極はプリアンプ (Medusa Bioamp、Tucker-Davis-Technologies、米国) に接続され、データ収集システム (RZ5、Tucker-Davis-Technologies、米国) に光学的に接続されました。データは、24.4 KHz の時間分解能で 16 ビットで 16 チャネルから取得されました。刺激トリガーは、機器を正確に同期させるために、TTL パルスを使用してメイン刺激制御ハードウェアからのデータ収集システムによって記録されました。マルチプローブ (NX-BF/OT/E pO2 および温度センサー、Oxford Optronix UK) を酸素および温度モニタリングシステム (OxyLite Pro、Oxford Optronix UK) に接続し、組織酸素化測定値 (pO2) と温度を出力します。 Hz の時間分解能。モニタリングシステムはデータ収集システム (CED1401、ケンブリッジ電子設計、英国) に接続され、実験を通じて pO2 と温度を継続的に記録しました。被験者の生理機能とプローブの配置が良好であることを確認した後、安定化を可能にするために 30 分後に実験記録を開始しました。電極とマルチプローブから取得したデータは、カスタムスクリプトを使用して MATLAB (MathWorks、米国) で変換および分析されました。

すべての刺激トライアルを一緒に平均して、各刺激実験から平均神経トライアルを作成しました。シナプス活動と皮質内処理を表す LFP データは、バレル皮質の顆粒層からの応答を示すために、すべての電極チャネルにわたって、または深さ 400 ～ 900 μm (チャネル 5:10) の平均値の時系列として表示されました。各温度条件におけるバースト抑制活動の程度を定量化するために、深さ 400 ～ 900 µm から連結された LFP 時系列全体を抽出し、平均値を減算して平均化し、信号を全波整流しました。次に、信号を 0.025 ms のガウス関数で畳み込み、絶対電圧変化が 25 μV を超えない 0.15 秒より長い抑制期間として認識しました。次に、実験中に抑制状態で費やした合計時間を実験合計時間の一部として計算し、バースト抑制比 (BSR) を求めました。

生の LFP データは 300 Hz 以上でハイパスフィルター処理され、低周波信号が除去されました。データは 1 ms の時間ビン (それぞれ 24 サンプルを含む) に分離され、マルチユニット活動 (MUA) は、平均ベースラインを超える 1.5 標準偏差を超える閾値として特定されました。結果は、記録されたすべての深さの関数として、または粒状層からのデータを表示するために深さ 400 ～ 900 μm (チャネル 5:10) の平均時系列として、ミリ秒あたりのスパイクとして表示されます。

電極とセンサーを配置し、被験者を少なくとも 30 分間安定させたら、各設定温度で 2 つの刺激実験を実行しました。短い 2 秒のひげ刺激 (5 Hz、0.8 mA、パルス幅 0.3 ms、30 試行、5 秒のベースライン期間で持続時間 25 秒) と長時間の 16 秒 (5 Hz、0.8 mA、パルス幅 0.3 ms、30 試行、 10 秒のベースライン期間を含む 96 秒の持続時間）ひげ刺激。異なるチャンバー温度での刺激プロトコル全体を通じてデータを取得するだけでなく、ベースラインの変化を計算できるようにするために、異なるチャンバー温度の間の移行期間中にもデータを取得しました。ベースラインの血行力学指標の変化を開始時の周囲条件から計算し（ヘモグロビン濃度と飽和度に関する既存のベースラインデータがある、上記を参照）、一貫性を維持し、記録を実行できるようにするために、チャンバー温度を次の順序で連続的に変更しました。各動物実験の終了時に細胞損傷が誘発される可能性がある高温での実験: チャンバー温度 = 周囲温度 → 20 °C → 10 °C → 6 °C → 37 °C → 40 °C → 44 °C。

研究デザインの詳細については、この記事にリンクされている Nature Portfolio Reporting Summary を参照してください。

現在の研究で使用されているデータセットは、DRYAD リポジトリ https://doi.org/10.5061/dryad.n2z34tmzq で入手できます。

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この研究は、英国医学研究評議会 (助成金番号 MR/M013553/1、JB、LWB) および英国てんかん研究 (助成金番号 P1501、JB、SSH) によって支援されました。 SSH は英国認知症研究所によって支援されており、英国認知症研究所は DRI Ltd から資金提供を受けており、医学研究評議会、アルツハイマー病協会、英国アルツハイマー研究所から資金提供を受けています。 SSH は、英国 DRI パイロット研究プログラム賞によってさらにサポートされています。 CH は、ウェルカムトラストと王立協会が共同で資金提供するサーヘンリーデールフェローシップによって資金提供されています。この研究は、ウェルカムトラスト [助成金番号 105586/Z/14/Z] から全額または一部の資金提供を受けました。オープンアクセスの目的で、著者は、この投稿から生じた著者が承認した原稿バージョンに CC BY 公共著作権ライセンスを適用しています。シェフィールド大学心理学部の技術スタッフ、特に温度制御システムの構築にご協力いただいた Michael Port に感謝いたします。

これらの著者は同様に貢献しました: Luke W. Boorman、Samuel S. Harris。

シェフィールド大学心理学部、シェフィールド、英国

ルーク・W・ブアマン、オスマン・シャビール、ルウェリン・リー、ベス・エア、クレア・ハワース、ジェイソン・バーウィック

ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン英国認知症研究所、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン、ロンドン、英国

サミュエル・S・ハリス

シェフィールド大学、感染免疫および心血管疾患学部、シェフィールド、英国

オスマン・シャビール

シェフィールド大学神経科学研究所、シェフィールド、英国

オスマン・シャビール、リウェリン・リー、ベス・エア、クレア・ハワース、ジェイソン・バーウィック

健康寿命研究所、シェフィールド大学、シェフィールド、英国

オスマン・シャビール、リウェリン・リー、ベス・エア、クレア・ハワース、ジェイソン・バーウィック

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著者全員がこの研究の構想と設計に貢献しました。資料の準備、データ収集、分析は LWB、SSH、JB によって行われました。原稿の初稿は JB と SSH によって書かれ、OS、LL、BE、CH が原稿のすべてのバージョンに対して批判的なレビュー、解説、改訂を提供しました。 CH と JB はリソースを提供し、プロジェクトを管理しました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

ジェイソン・バーウィックへの通信。

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

Communications Biology は、この研究の査読に貢献してくれた Cam Ha Tran と他の匿名の査読者に感謝します。主な取り扱い編集者: Karli Montague-Cardoso。査読者レポートが利用可能です。

発行者注記 Springer Nature は、発行された地図および所属機関の管轄権の主張に関して中立を保っています。

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転載と許可

ブアマン、LW、ハリス、SS、シャビール、O. 他脳温度の双方向変化は、生体内での時空間神経血管反応を大きく調節します。 Commun Biol 6、185 (2023)。 https://doi.org/10.1038/s42003-023-04542-6

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受信日: 2022 年 7 月 15 日

受理日: 2023 年 1 月 31 日

公開日: 2023 年 2 月 17 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s42003-023-04542-6

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